Choć nie odkryto mechanizmu w pełni wyjaśniającego tę tendencję, w literaturze przedmiotu znaleźć można wiele propozycji zwracających uwagę na różnorodne czynniki patogenne w kontekście różnic międzypłciowych. Większość z nich poszukuje ich pośród prawidłowości o charakterze społeczno-kulturowym, jak również różnic w zakresie radzenia sobie ze stresem.
Biorąc pod uwagę szeroko pojmowane czynniki środowiskowe, zwraca się uwagę na fakt większej podatności kobiet na doświadczenie specyficznych zdarzeń o charakterze traumatycznym. Najczęściej wymienianymi zdarzeniami są sytuacje wykorzystywania seksualnego. Doświadczenie tej traumy, niezależnie od okresu rozwojowego, stanowi znaczący czynnik ryzyka wystąpienia objawów depresyjnych. Ważną rolę w etiologii zaburzeń psychicznych pokłada się w mniej specyficznych czynnikach socjokulturowych, mających charakter chronicznych stresorów. Zwraca się tu uwagę na częściej doświadczane przez kobiety napięcie związane z nierównowagą w pełnieniu ról społecznych, dysproporcją w zarobkach czy oczekiwaniami najbliższych. Kobiety, częściej niż mężczyźni, deklarują przy tym niewielki udział w podejmowaniu ważnych decyzji życiowych, związanych między innymi z przeprowadzką do innego miasta czy dysponowaniem pieniędzmi.
Poszukiwanie wyjaśnienia różnic międzypłciowych w kontekście patogenezy zaburzeń psychicznych w sposób oczywisty wiązało się z wyjaśnieniami biologicznymi. Główny nurt wyjaśnień wiązał się z wpływem aktywności hormonalnej (zwłaszcza estrogenu i progesteronu) na funkcjonowanie psychiczne kobiet. Choć wiele kobiet odczuwa objawy depresyjne w okresach zmian hormonalnych (m.in. w okresie menopauzy), nie udowodniono dotychczas jednoznacznej roli tej grupy czynników w patogenezie depresji. W bardziej aktualnych koncepcjach biologicznych zwraca się uwagę między innymi na większą podatność na stres związaną z częściej występującą u kobiet deregulacją osi podwzgórze-przysadka-nadnercza.
Biorąc pod uwagę wieloczynnikową genezę zaburzenia depresyjnego u obu płci, najbardziej adekwatnym modelem wyjaśniającym różnice międzypłciowe w częstości zachorowań jest model integracyjny. Określenie roli poszczególnych czynników, choć zróżnicowane indywidualnie, wymaga dalszej eksploracji i wciąż jest tematem coraz bardziej pogłębionych badań naukowych.
